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寰球7大医治玄色素瘤最新药物点评

编辑:华仁医疗美容 文章来源:未知 点击: 更新时间:2016-08-13 09:17

自易普利姆玛问世以来,抗玄色素瘤药物研发烧度连续升温,迄今已有7个抗玄色素瘤药物相继问世。   抗玄色素瘤用药市场将成为所有重要肿瘤类别中增加最快的市场之一。GlobalData曾预测,未来10年(2013-2023),寰球玄色素瘤用药市场将以15.5%的年复合增加率增加,到2023年市值将达56.4亿美元。   本文将重点介绍7个新型抗玄色素瘤药的临床利用、市场情况及海内注册申报情形。   研发全景   未满足的临床须要   玄色素瘤(Melanoma,MM)又称恶性玄色素瘤,是一种高度恶化的皮肤肿瘤,易转移,50%~80%的晚期玄色素瘤患者产生肝转移,8%~46%的玄色素瘤患者会产生脑转移。玄色素瘤逝世亡率占皮肤恶性肿瘤第一位,Ⅳ期转移性玄色素瘤病逝世率高、预后差,其5年存活率大略为15%。

近年来,玄色素瘤发病率增长迅速,年增添率达3%~5%。据统计,2012年寰球玄色素瘤新发病例232,130例,逝世亡55,849例,发病率为3.0/10万。其中,澳大利亚跟 新西兰是寰球玄色素瘤发病率最高的国家。2012年,澳大利亚玄色素瘤的病逝世率为7.3~9.8/10万。美国每年约有9000人逝世于玄色素瘤。   玄色素瘤在我国的发病率较低。来自GLOBOCAN的数据显示,2012年中国玄色素瘤发病率跟 逝世亡率辨别为0.1/10万跟 0.3/10万。我国每年新发玄色素瘤病例约2万例。不过,基于我国人口基数大,临床上玄色素瘤的病例并不鲜见。 早期玄色素瘤可通过手术切除治疗。然而,一旦玄色素瘤发展至晚期,药物医治就是玄色素瘤的主要医治手段。然而,对晚期玄色素瘤,多年来药物研发堪称结束不前。   药研从停滞到升温   1975年获美国FDA赞成的烷化剂达卡巴嗪(Dacarbazine,DTIC)是首个用于临床医治玄色素瘤的药物。达卡巴嗪作用于细胞周期的G2期,克制嘌呤、RNA跟 蛋白质的合成从而达到抗肿瘤作用。然而,达卡巴嗪单药医治的反映率仅10%~20%,且患者6年存活率≤2%。诚然人们始终致力于将达卡巴嗪与其余药物结合运用以期改进达卡巴嗪单药的有效性,但多项研讨结果显示结合用药与单药相比并无显明优势。   近年来,玄色素瘤生物学跟 细胞传导信号的研讨逐渐深入。个体化靶向医治跟 免疫靶向医治是当今研讨的热门,并诞生了一系列医治晚期玄色素瘤的药物。 2011年获美国FDA批准上市的易普利姆玛开创了玄色素瘤医治的新时代,玄色素瘤免疫疗法的一大进步,2011年至今共有7个抗玄色素瘤药物获美国FDA同意上市。其中,有3个生物类药物、4个小分子类药物。靶向药物维岂非尼跟 考比替尼归罗氏所有,免疫医治药物易普利姆玛跟 Nivolumab归百时美施贵宝(BMS)所有,靶向药物达拉非尼跟 曲美替尼归诺华所有(原属葛兰素史克,GSK),而另一个免疫医治药物Pembrolizumab则归默沙东所有。   免疫疗法抗体药物易普利姆玛、Nivolumab跟 Pembrolizumab是针对恶性玄色素瘤产生、发展跟 转移等多个环节而开发出来的,其目的是激发或调动机体免疫系统,增强肿瘤微环境的抗肿瘤免疫力。与传统疗法比较,抗体药物疗效更为明显,不良反映更低。   然而,玄色素瘤的发生、发展跟 转移由多个不同环节组成,单一靶点的药物医治有限,多个靶点药物结合利用更能有效提高疗效,特别是BRAF克制剂达拉非尼与MEK抑制剂曲美替尼的结合应用已成为当今医治玄色素瘤的新打算。此外,最近的临床试验证实,易普利姆玛跟 Nivolumab的联合利用可缩小肿瘤体积,并已成为热点。信赖随着不同靶点抗玄色素瘤药物的结合利用,玄色素瘤用药市场亦将产生格局的新变革。   品种点评   1、易普利姆玛(Ipilimumab,BMS-734016)   易普利姆玛 Yervoy   【英文商品名】Yervoy   【英文药品名】Ipilimumab   【中文药品名】易普利姆玛   【生产厂家名】施贵宝   由BMS开发的易普利姆玛是首个用于延长复发性玄色素瘤患者存活期的药物。易普利姆玛是一种针对细胞毒T细胞抗原4(CTLA-4)的全人源化单克隆抗体,其特异性阻断CTLA-4克制信号通路,使得T淋巴细胞活化、增殖,浸透肿瘤组织内使癌细胞去世亡;间接通过加强T淋巴细胞介导的免疫应答发挥作用。 临床研究表明,易普利姆玛单药医治晚期玄色素瘤的有效率为10.9%,对晚期玄色素瘤已是重大冲破。总体而言,12%的黑色素瘤患者得到了长期操纵。不外,该药可能引起重大、致命的免疫介导不良反映,最常见的不良反应是小肠结肠炎、肝炎、皮炎跟 神经内分泌疾病腹泻跟 结肠炎。 国内注册与市场趋势   早在2011年3月,BMS就已向我国提出易普利姆玛的有关进口注册,且于2013年8月获得临床批文(实验登记号:CTR20150703)。 evaluatePharma曾猜想,2020年易普利姆玛的寰球销售额有望达23.77亿美元。BMS年报显示,2015年易普利姆玛寰球销售额为11.26亿美元,同比降落13.08%。 易普利姆玛2015年寰球销售额显现下降趋势,重要受细胞凋亡蛋白-1克制剂Nivolumab跟 Pembrolizumab的强烈竞争所致。   2、维难道尼(Vemurafenib,PLX4032/RG7204)   威罗菲尼片   【英文商品名】Zelboraf   【英文药品名】Vemurafenib   【中文药品名】威罗菲尼片   【出产厂家名】罗氏制药   约有60%的转移性玄色素瘤携带有BRAF V600蛋白渐变体。于2011年8月获FDA同意用于医治BRAF V600E基因渐变不可切除或转移性玄色素瘤的维难道尼是一种决定性BRAF V600E蛋白渐变克制剂,通过克制BRAF,阻断MAPK信号通路,克制致癌基因活性,从而克制恶性肿瘤细胞的增殖。   维难道尼存在高抉择性。有研讨显示,维难道尼仅作用于携有BRAF V600E基因渐变的玄色素瘤,对无BRAF V600E基因渐变的玄色素瘤不产生克制造用,反而可能通过激活畸形BRAF增进肿瘤成长。   临床实验证明,与标准化疗规划比拟,维难道尼可改良BRAF V600E基因渐变型玄色素瘤患者有效力、无进展生存期跟 总生存率。然而,维难道尼长期疗效并不空想,大部分患者用药后复发,并发展成耐药且致逝世的玄色素瘤。   维莫非尼最常见不良反映有角化棘皮瘤跟 皮肤鳞状细胞癌,其它不良反映还有皮疹、光敏性增加、关节痛、脱发、疲劳以及心跳异样。   海内注册与市场趋势   罗氏年报数据显示,2015年维难道尼寰球销售额为1.97亿美元,同比下降41.89%。   早在2012年,罗氏就已向我国提出有关本品的入口注册,并已于2013年4月获临床批文(实验登记号:CTR20130184)。   3、达拉非尼(Dabrafenib,GSK2118436)   达拉菲尼 Tafinlar   【英文商品名】Tafinlar   【英文药品名】Dabrafenib   【中文药品名】达拉菲尼   【出产厂家名】葛兰素制药   达拉非尼是一种BRAF克制剂。FDA于2013年5月29日同意达拉非尼用于医治携带BRAF V600E渐变的手术不可切除性的成人玄色素瘤或转移性玄色素瘤。随后,FDA又于2014年1月10日同意达拉非尼跟 曲美替尼结合应用医治不可切除的玄色素瘤或转移性玄色素瘤。   有研讨成果显示,BAF信号转导通路是调控细胞成长、分化跟 增殖最重要的通路之一,其中信号蛋白的适度表白或渐变可导致肿瘤的产生跟 发展。然而,BAF激酶家族ARAF、BEAF跟 CRAF中,BRAF的渐变率最高。产生渐变的BRAF基因超过70%是V600E渐变。BRAF基因渐变导致BRAF激酶激活,从而刺激玄色素瘤细胞成长。达拉非尼可克制BRAF V600E、BRAF V600K跟 BRAF V600D。   临床研讨显示,达拉非尼可降低携带BRAF渐变的晚期玄色素瘤患者的疾病进展及逝世亡危险,且对恶性玄色素瘤的脑转移表现出良好的医治成果。 达拉非尼常见不良反映有皮肤角质化适度、头痛、发热、关节苦楚悲伤、乳头瘤、脱发跟 手足综合征等。 海内注册与市场趋势   该药尚未在我国上市。然而,早在2014年2月,GSK就已向我国提出有关的入口注册,且已于2015年2月获临床批文(实验登记号:CTR20150821跟 CTR20150733)。   4、曲美替尼(Trametinib,GSK1120212)   Mekinist 曲美替尼   【英文商品名】Mekinist   【英文药品名】Trametinib   【中文药品名】曲美替尼   【出产厂家名】诺华制药   就在FDA同意达拉非尼用于医治玄色素瘤的同一天,FDA还同意了GSK的曲美替尼用于医治携带BRAF V600E或V600K渐变的手术不可切除性玄色素瘤或转移性玄色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF克制剂医治的患者。   曲美替尼是一种促破裂原活化细胞外信号调节激酶1(MEK1)跟 MEK2激动跟 活性的可逆克制剂,可能克制BRAF V600渐变阳性的玄色素瘤细胞在体内跟 体外的成长。MEK蛋白是胞外信号相干激酶(ERK)通路的上游调节器,可促进细胞增殖。BRAF V600E渐变导致BRAF通路持续激活(包括MEK1跟 MEK2)。 临床实验证明,与尺度化疗比拟较,曲美替尼可先进患者的应答率跟 无进展生存期。常见不良反映有心肌病、皮疹、腹泻跟 外周性水肿。 海内注册与市场趋势   该品尚未在我国上市。据悉,GSK已于2012年11月获我国颁发的临床批件(实验登记号:CTR20150821跟 CTR20150733)。 诺华财报显示,2015年达拉非尼跟 曲美替尼的寰球总销售额为4.17亿美元,同比增加24.85%。   5、Nivolumab   Opdivo 纳武单抗   【英文商品名】Opdivo   【英文药品名】Nivolumab   【中文药品名】纳武单抗   【出产厂家名】BMS   BMS开发的Nivolumab是一种针对PD-1受体的全人源免疫球蛋白G4(IgG4)单克隆抗体,通过与PD-1结合,阻断其与PD-L1跟 PD-L2的彼此作用,逆转肿瘤免疫微环境,恢复T细胞的抗肿瘤活性,克制肿瘤成长。   临床实验证明,Nivolumab的客观缓解率跟 1年生存率均优于达卡巴嗪,且3~4级与药物相关的不良反映产生率更低。不良反映有疲劳、瘙痒跟 腹泻。 海内注册与市场趋势   BMS目前正在中国发展该品用于医治非小细胞肺癌的临床实验。   BMS年报数据显示,2015年Nivolumab寰球销售额达9.42亿美元,同比增添18740%。Nivolumab堪称势不可挡,已成为BMS的明星产品。   evaluatePharma预测,Nivolumab有望于2020年到达60.33亿美元销售额,成为寰球最畅销的品牌药之一。   6、Pembrolizumab   派姆单抗 Keytruda   【英文商品名】Keytruda   【英文药品名】Pembrolizumab   【中文药品名】派姆单抗   【出产厂家名】默沙东   默沙东开发的Pembrolizumab是一种克制PD-1的人源化IgG-4k单克隆抗体。   实验成果表明,Pembrolizumab单药医治玄色素瘤的客观缓解率达41%。此外,Pembrolizumab医治玄色素瘤患者的无进展生存期跟 1年总生存率均优于易普利姆玛。可见,易普利姆玛医治无效的患者可应用Pembrolizumab连续医治。Pembrolizumab常见不良反映有疲劳、红疹、腹泻跟 瘙痒。 海内注册与市场趋势   据悉,默沙东已向我国CFDA提出Pembrolizuma的入口注册,目前正处于待审评阶段。   来自默沙东公司企业年报数据显示,2015年Pembrolizumab寰球销售额已达5.66亿美元,同比增添929.09%,成为销售额快速增加的种类之一。   evaluatePharma曾猜测,2020年Pembrolizumab的寰球销售额将达38.79亿美元,成为颇具实力的重磅炸弹。   7、考比替尼(Cobimetinib,GDC-0973,XL-518)   FDA于2015年11月同意罗氏MEK克制剂考比替尼与BRAF克制剂维难道尼联用医治BRAFV600E或V600K渐变阳性的晚期玄色素瘤。 考比替尼是一种口服小分子MEK克制剂,其通过抉择性阻断MEK蛋白的活性,阻断其下游的信号通路传导。   临床实验证明,考比替尼与维难道尼联用可显着增添玄色素瘤患者无进展生存期。MEK克制剂与BRAF克制剂结合利用可克制因单药利用BRAF克制剂导致的MARK通路再次活化而取得额外疗效,且不增添额定毒性。二者联用是将来医治BRAFV600E或V600K渐变阳性的晚期玄色素瘤的一大趋势。联用时常见不良反映有腹泻、光敏反映、恶心、呕吐跟 发烧。   海内注册与市场趋势   该品目前尚未入口。   来自Thomson Reuters Cortellis的猜测数据显示,Cobimetinib上市后首年的销售额为3500万美元,接下来的五年将呈逐年回升趋势,到2020年销售额将到达3.12亿美元。   结语   不争脸出,在上述7个玄色素瘤药物中,PD-1克制剂Nivolumab跟 Pembrolizumab是佼佼者。Global Business Insight曾预计,以PD-1/PD-L1单抗药物为代表的免疫检查点克制剂在寰球最终会培育一个300亿~350亿美元的市场,但Nivolumab跟 Pembrolizumab的竞争也愈发激烈。   除用于医治玄色素瘤外,Nivolumab跟 Pembrolizumab均已获美国FDA同意用于医治非小细胞肺癌。此外,Nivolumab还获欧盟EMA同意上市,用于既往已吸收医治的晚期肾细胞癌成人患者,以及医治先前经医治的转移性非鳞状非小细胞肺癌。   只管这7个抗玄色素瘤药物尚未登陆我国市场,但可喜的是:除考比替尼外,其余6个产品均已先后向我国CFDA提出入口注册,局部种类已获临床批文并已在中国发展临床实验,从而有望在不久的将来获批上市。   信任跟着这些药物在我国临床的深刻利用及原研公司在我国强有力的市场推广,我国玄色素瘤用药市场有望突飞猛进,不外各产品市场格式如何咱们将刮目相待。   上述七种药品除罗氏考比替尼暂未上市外其余六种药品均可通过香港政府注册药品批发商致泰药业入口,香港致泰药业是经香港政府卫生署注册的药品批发商,持有药品进出口资质,公司管理层领有超过30年香港药房经营教训,与寰球各大制药厂建立起良好的配合关系,专一于寰球新特药品进出口业务

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